肺癌基因靶点，EGFR基因突变阳性肺癌患者渐成慢性病

大家好，今天来为大家解答肺癌基因靶点这个问题的一些问题点，包括EGFR基因突变阳性肺癌患者渐成慢性病也一样很多人还不知道，因此呢，今天就来为大家分析分析，现在让我们一起来看看吧！如果解决了您的问题，还望您关注下本站哦，谢谢~

一、肺癌靶向治疗是什么意思

分子靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已明确的致癌位点的治疗方式。第一、临床上主要用于驱动基因阳性的肺癌患者，要咨询分子靶向治疗前要进行基因检测。第二、ALK基因第二、ROS，、MET基因，最常见的EGFR基因，在我们中国肺癌患者中间发生率大概在40到50%，针对这个基因的靶点有几个，如19号外显子缺失、L858R的突变，针对这两个基因叫常见基因，有三代同堂的靶点，就是小分子靶向药物，称简PKI，如一代有吉非厄洛、埃克替尼，二代有阿法替尼和达克替尼，三代有奥希替尼和阿美替尼，还针对ALK有一代的克唑替尼，二代有阿来替尼，这些都是针对小分子的靶向药物，都是肺癌分子靶向治疗常见的药物，且对患者的治疗效果也是非常好的。

二、多靶点药物

问题一：美国fda批准多靶点药物有几个药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。

问题二：肺癌基因z测没突变怎样选择多靶点药佳学基因的药物研发和使用的专家很多，而且都是国际知名专家，不仅提供肿瘤化疗药物用药指导、也提供靶向药物用药、常见病、复杂疾病精准用药基因检测。

问题三：药物和靶点之间的相互作用力里面，哪种作用力最强药物和靶点之间的相互作用力里面，哪种作用力最强

带点物体,如果带静电,那么显然静电电荷之间就有静电场相互作用力,这和磁场无关

即使不是静电而是电流,但静电是广义的,电流仍然适用静电场,所以静电力一直存在,只不过通常距离较大而忽视,那么就需要依靠你自己认识是否需要了,比如打雷这种强大电流对电器的影响还是包含了静电影响的,(当然也有电磁波传播冲击)

如果一般理解两个通电导体相互作用,确实是主要通过电生磁,磁和磁的相互作用来传递

另说法是其中一物的电流在另外一物电生磁场环境中的互相作用,实际上说法只是说法,本质是一样的,这就如同乘法交换律a*b*c=a*(b*c)的含义一样

问题四：药物靶点的基本信息酶是由机体细胞产生的具有催化活性和高度专一性的特殊蛋白质。由于酶参与一些疾病发病过程，在酶催化下产生一些病理反应介质或调控因子，因此酶成为一类重要的药物作用靶点。药物以酶为作用靶点，对酶产生抑制、诱导、激活或复活作用。此类药物多为酶抑制剂，全球销量排名前20位的药物，有50%是酶抑制剂。例如奥美拉唑通过抑制胃黏膜的H-KATP酶，抑制胃酸分泌；喹诺酮类抑制DNA回旋酶，影响DNA合成而发挥杀菌作用；卡托普利抑制血管紧张素Ⅰ转换酶；西咪替丁抑制肝药酶。苯巴比妥诱导肝药酶；解磷定使被有机磷酸酯类所抑制的胆碱酯酶复活等。有些药物本身就是酶，例如胃蛋白酶、胰蛋白酶。也有一些药物是酶的底物，需经转化后发挥作用。例如左旋多巴通过血脑屏障后，在纹状体中被多巴脱羧酶所代谢，代谢产物多巴胺发挥补充中枢递质的作用。磺胺类通过与对氨苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的合成，抑制细菌体内叶酸的代谢而干扰核酸的合成。现代遗传学家认为，基因是DNA分子上具有遗传效应的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传效应的DNA片段。近年来，随着基因研究的深入，人类基因组计划的实施，某些疾病的相关基因陆续被找到。基因治疗是指通过基因转移方式将正常基因或其他有功能的基因导入体内，并使之表达以获得疗效。1990年人类历史上首次成功地进行了腺苷脱氨酶缺陷患儿人体基因治疗试验，掀起了人类医学上的一次革命。迄今，全世界已经批准了近600个基因治疗临床试验。如囊性纤维化是常染色体隐性遗传病，其基因定位在7q22.3―q23.1。患者受损细胞的氯离子转运异常，以肺部受累为多见。临床试验方案一般采用腺病毒和阳离子脂质体为载体，将编码CF跨膜导电调节因子基因导入患者呼吸道上皮细胞，治疗后基因转移部位的氯离子转运缺陷可获得纠正。与基因治疗不同，基因工程药物是指应用基因工程技术生产的药品，这类药物是将目的基因与载体分子组成重组DNA分子后转移到新的宿主细胞系统，并使目的基因在新的宿主细胞系统内进行表达，然后对基因表达产物进行分离、纯化和鉴定，大规模生产目的基因的表达产物。已应用的产品有人胰岛素、人生长素、干扰素类、组织纤溶酶原激活剂、重组链激酶、白介素类、促红细胞生成素等。核酸药物是指在核酸水平上发挥作用的药物。干扰或阻断细菌、病毒和肿瘤细胞的核酸合成，就能有效的杀灭或抑制细菌、病毒和肿瘤细胞。以核酸为作用靶点的药物主要包括一些抗生素，如利福平、利福定和利福喷丁等利福霉素类抗生素，作用机制是影响RNA的合成；抗病毒药阿苷洛韦、阿糖腺苷等，作用机制是干扰DNA的合成；喹诺酮类抗菌药如环丙沙星、氧氟沙星等，作用机制是阻断DNA合成；抗肿瘤药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素等，作用机制是破坏DNA的结构和功能等。转运体是存在于细胞膜上的蛋白质成分，能促进内源性递质或代谢产物的转运过程。转运体是细胞内外物质转运的分子基础，包括离子转运体、神经递质转运体、营养物质转运体以及外来物质转运体。有些药物可通过对某种转运体的抑制作用而产生效应，例如丙磺舒竞争性抑制肾小管对弱酸性代谢物的主动转运，抑制原尿中尿酸再吸收，用于痛风的防治。再如利尿药呋塞米及氢氯噻嗪抑制肾小管对Na、K、及Cl-\再吸收而发挥利尿作用，可卡因及三环抗抑郁药抑制交感神经末梢对去甲肾上腺素摄取引起的拟交感作用，都是通过作用于转运体产生效应。药物转运是机体对药物处置的重要环节。药物转运体本质上属于外来物质转运体，是机体内物质转运系统的组成部分。药物转运体在药物吸收、分布、代谢、排泄等体内过程中起非常重要的作用，是影响药物效......>>

问题五：怎样获得一个好的药物靶点？What makes a good drug target怎样获得一个好的药物靶点？What makes a good drug target

Novel therapeutics in areas with a high unmet medical need are based on innovative drug targets. Although‘biologicals’ have enlarged the space of druggable molecules, the number of appropriate drug targets is still limited. Discovering and assessing the potential therapeutic benefit of a drug target is based not only on experimental, mechanistic and pharmacological studies but also on a theoretical molecular druggability asses*** ent, an early evaluation of potential side effects and considerations regarding opportunities for mercialization. the perspective of a pharmaceutical pany.具有高未满足的医疗需求的地区的新型治疗药物的基础上创新的药物靶标。虽然“生物制品”扩大了药物分子的空间，适当的药物靶标的数量仍然是有限的。发现和评估一个药物靶点的潜在的治疗效益不仅基于实验、机理和药理研究也在理论分子成药性评价，潜在的副作用和考虑的机会，商业化的早期评价。本文从制药公司的角度定义了一个良好的药物靶点的关键属性。

问题六：药物有哪些作用靶点 1、作用于受体（沙坦类、很多……）

3、细胞膜离子通道（很多，心律失常最典型了，钾钙钠等等）

4、参与或干扰代谢（代谢拮抗原理、致死合成的应用，抗病毒、肿瘤药物）

5、改变细胞周围的理化性质（如抗酸药，中和胃酸的）

6、影响生理物质转运（如噻嗪类利尿药）

7、影响免疫机制（如免疫增强剂左旋咪唑）

8、非特异性作用（如消毒防腐剂）

9、影响核酸代谢（喹诺酮类抗生素，作用于拓扑异构酶，影响核酸代谢）

问题七：理想的药物靶点应该具有哪些特点理想的药物靶点应具有的特点：

（1）药物作用于靶点对疾病治疗的有效性。

（2）中靶后引起的毒副作用反应小。（3）便于筛选药物的靶点成药性。

三、EGFR基因突变阳性肺癌患者渐成慢性病******靶向药物发展综述

瑞沙在日本获批上市之前，化疗、放疗、手术是治疗肺癌最主要的三大手段。近年来，随着对肿瘤分子分型、生物学行为的深入了解，肺癌治疗诞生了三大新手段--靶向、免疫、抗血管。

肺癌驱动基因的发现开启了靶向治疗的大门。顾名思义，这一类药物就像箭一样，射到了带有特定驱动基因肿瘤细胞上的靶，直接抑制肿瘤细胞的生长，比较少累及机体的正常细胞，所以比起传统化疗药物，疗效更好，不良反应更少。有特定基因突变、融合或者重排的肺癌患者在接受靶向治疗时，有明显的临床获益，和化疗相比可以明显提高无进展生存期（PFS）甚至总生存期（OS）。

目前发现的肺癌驱动基因主要有八个：表皮生长因子（EGFR）、BRAF、MET14、KRAS突变、ALK、ROS1、NTRK融合，RET重排，肺癌患者如果行基因检测到上述的驱动基因突变，那真是不幸中的万幸，因为目前这八大基因已经有了在国内外获得批准用于治疗的药物。我科杜海坚医师为我们梳理了EGFR基因突变及治疗。

EGFR是原癌基因C-erbB-1的表达产物，是一种跨膜蛋白，是表皮生长因子受体家族第1个成员。 EGFR基因位于第7号染色体短臂上，有28个外显子。EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18～21外显子，其中19和21号外显子突变最常见。

1984年EGFR基因被首次克隆， EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，与肿瘤的形成和恶化息息相关。

在中国，30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变，对于EGFR突变的晚期肺癌患者来说，一线治疗使用EGFR一代靶向药吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼，不仅治疗有效率高、副作用小，还能获得平均超过十个月的PFS。这样的治疗效果来之不易。

一波三折——第一个药物吉非替尼的研发

我们从第一个药物吉非替尼的研发开始谈起。

吉非替尼在美国开展的I期临床试验表明，化疗后疾病进展的NSCLC患者中，接受吉非替尼治疗，有10％的患者出现肺癌肿瘤体积缩小达50％或更多，有36％的患者呼吸急促、纳差、咳嗽及体重减轻等肺癌症状显著改善，且大多数患者症状改善是在服药10天内出现的。患者对药物的反应能持续9个多月。

2002年报道了Ⅱ期临床试验吉非替尼口服治疗，接受含有铂类和(或)多西他赛化疗方案治疗失败的晚期 NSCLC患者，取得和I期临床研究类似的疗效。

基于I期和II期的结果，吉非替尼于2002年首次获准在日本上市，2003年在美国、澳大利亚等多国上市，2005年2月26日在我国上市。

但是随后开展了卡铂 紫杉醇 吉非替尼或安慰剂和吉西他滨 顺铂 吉非替尼或安慰剂两个III期临床研究，试验结果却出现让人大跌眼镜的阴性结果。

基于两项阴性结果， 2005年6月17日，美国FDA限制吉非替尼仅用于目前或之前正受益于吉菲替尼的患者以及参与2005年 6月17日以前临床研究的患者。

好不容易有一个副作用相对比较小的治疗肺癌药物，这样就夭折了，是肺癌专家难以接受的。

2004年，日本和美国科学家的研究显示，8例(样本量 9例)对吉非替尼敏感的患者出现EGFR基因突变，而7例对吉非替尼不敏感的患者则无1例有EGFR基因突变。基因突变集中在外显子18，19和21。有EGFR基因突变才有可能对吉非替尼有效首次被提出。

随后，里程碑式的IPASS(Iressa Pan．Asia Study)研究启动。IPASS是由香港中文大学的TONY MOLK教授和广东省人民医院的吴一龙教授牵头的开放性Ⅲ期研究，入组的人群是从不吸烟或轻度吸烟的初治东亚晚期肺腺癌患者，随机接受250 mg／d的吉非替尼(609例)或卡铂(按AUC=5或6计算剂量) 紫杉醇(200 mg／m2)(608例)。主要终点指标为PFS。吉非替尼组的无进展1年生存率为24.9％。而卡铂／紫杉醇组仅为6.7％，吉非替尼显著降低26%疾病进展风险，而在未选择人群中吉非替尼PFS并没有显著优于化疗（5.7mVS 5.8m）。在所有纳入研究的1217例患者中，437例患者通过基因检测方法（ARMS-PCR，一代测序方法）评估EGFR突变情况，检测结果显示261例患者有EGFR基因突变，其中140例为EGFR19外显子缺失突变，111例为EGFR 21外显子L858R突变，基因突变患者在两组间分布无显著差异；研究结果显示吉非替尼能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展风险，同时显著延长PFS（9.5m VS 6.3m），而在EGFR突变阴性患者或者EGFR突变情况未知的患者，吉非替尼无法实现PFS的获益。这项研究揭示了肺癌患者肿瘤中存在EGFR基因突变才是吉非替尼取得较好疗效的强烈预测指标。随后，一代的厄洛替尼、埃克替尼通过III期临床研究，也都纷纷证明了这一点，也在中国获批上市。

随着对EGFR基因突变研究的深入，后续的研究发现， EGFR突变的类型非常多，一代TKI对19缺失和21号L858R基因突变的效果好，尤其是19缺失效果更好，但对其他位点的非经典突变如G719X、S768I、L861Q突变，效果要差很多，阿法替尼的lux-lung2/3/6系列研究，提示了二代的阿法替尼对非经典突变比第一代更有效。

台湾的一项现实世界研究显示：对51名非经典突变患者，研究者决定使用阿法替尼、吉非替尼或厄洛替尼，结果显示使用阿法替尼治疗的客观有效率（ORR）为 62.5%，而吉非替尼或厄洛替尼为50%。排除5例外显子20插入突变患者，阿法替尼和一代EGFR TKI的中位PFS分别为11.0个月和3.6个月（p=0.03）。在G719X、S7681或L861Q突变的患者中，阿法替尼的mPFS为18.3个月，而第一代EGFR TKIs患者为2.6个月（p=0.012）。基于以上数据，对于非经典突变的患者，阿法替尼更值得推荐。

耐药后的治疗—— 双抗新药JNJ-372

但是，无论是口服一代药物还是二代药物，绝大多数患者最终还是会出现耐药，耐药后的治疗曾经困扰很多医师和患者。

随着研究的深入，发现一二代EGFRTKI耐药的患者，有不少基因再检测出耐药的T790M突变，针对T790M这一靶点研发的奥西替尼的面世克服了这一难题，作为三代的EGFRTKI，奥西替尼除了很好地抑制了耐药位点T790M，对敏感突变的19和21突变位点也有很强的抑制作用，另外一个突出的优势就是更好穿透血脑屏障，药物颅内浓度高，对颅内的转移病灶控制更理想。奥西替尼的FLAURA研究首次证实奥西替尼一线治疗EGFR敏感突变肺癌患者，PFS可达18.9个月。OS也可达到38.6个月。

另外一个值得一提的三代EGFRTKI是阿美替尼，阿美替尼Ⅲ期AENEAS研究结果提示：一线单药治疗EGFR敏感突变肺癌患者，mPFS达19.3个月，基于这么优越的研究结果，目前中国药监部门把阿美替尼的一线治疗纳入优先审评审批。

尽管三代药物的表现要优于一代，也克服了不少一代药物的不足，但最终也一样会出现耐药，三代EGFRTKI耐药一个常见原因是出现C797S位点的突变，目前国内外有众多针对这个位点突变的第四代药物在研发中，如：BPI-361175，BBT-176，CH7233163，TQB3804，BLU945，JBJ-04-125-02，EAI045等，也有另辟蹊径，U3-1402就是一款靶向HER3的ADC型药物，一期临床试验（NCT03260491）中57例之前均接受过EGFR TKI治疗耐药的NSCLC患者接受了U3-1402 5.6mg/kg每三周一次的治疗，经确认的ORR 39%，疾病控制率72%，中位缓解持续时间（DOR）6.9个月，PFS 8.2月。

另外一种药物设计就是EGFR及 cMET双抗新药JNJ-61186372（JNJ-372），I期CHRYSALIS研究，在后线治疗患者中，ORR达到了 30%之高，并且疗效遍及各种 EGFR耐药亚型。这些患者包括 C797S突变、MET扩增、既往对奥希替尼耐药。 JNJ-372通过双靶点抑制，对 EGFR-TKI耐药后继发的多种突变类型都展现了疗效，并且耐受性良好（3级及以上的不良反应发生率只有 9%），有望成为今后攻克 EGFR耐药的新星。

另外，值得一提的是EGFR基因突变中有一个20外显子插入（ex20ins）是目前一二三代EGFRTKI都无效的突变类型，这个难啃的硬骨头，JNJ-372同样对其有效果，ORR达到40%（3.7% CR 36% PR），DOR为11.1个月，63%患者的DOR超过6个月。基于此，美国FDA于2021年5月21日，加速批准了该药物的上市。

总结一下，晚期肺腺癌或部分鳞癌患者通过基因检测，了解基因突变状态是制定治疗方案非常重要的一个依据。目前在我国获批的EGFRTKI第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代的阿法替尼、达克替尼；第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。四代药物研究百花齐放，未来可期。获批药物的价格也越来越亲民。有EGFR基因突变的肺癌，在所有人的努力下正在逐渐成为慢性病！

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