苹果酸舒尼替尼胶囊(苹果酸舒尼替尼胶囊功效)

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一、苹果酸舒尼替尼胶囊的药代动力学

尚缺乏中国人群的药代动力学研究数据，以下均为来自国外的人体药代动力学研究数据。已在135例健康志愿者和266例实体瘤患者中评价了舒尼替尼和苹果酸舒尼替尼的药代动力学。吸收、分布、代谢和排泄一般在口服给药后6-1 2小时（Tmax）舒尼替尼达到最大血浆浓度（Cmax）。进食对舒尼替尼生物利用度无影响。与食物同服或不同服均可。体外实验表明舒尼替尼及其主要活性代谢物的人血浆蛋白结合率分别为95%和90%，在100-4000ng/mL范围内无浓度依赖。舒尼替尼的表观分布容积(Vd/F)为 2230L.在25-100mg的剂量范围内，血浆药时曲线下面积(AUC)和最大血浆浓度（Cmax）随剂量成比例增加。舒尼替尼主要由细胞色素P450 CYP3A4代谢，产生的主要活性代谢物被CYP3A4进一步代谢。其主要活性代谢物占总暴露量的23-37%。主要通过粪便排泄。在一项[14C]标记的舒尼替尼质量平衡的人体试验中，剂量的61%是通过粪便排出，而肾脏排泄的药物和代谢物约占剂量的16%。舒尼替尼和主要活性代谢物在血浆、尿和粪便中发现的主要药物相关成分，分别代表了合并标本中的91.5%、86.4%和73.8%的放射活性。尿和粪便中能检测到次要代谢物，但在血浆中一般未能发现。总口服清除率（CL/F）为34-62升/小时，患者间的变异系数为40%。健康志愿者口服单剂量舒尼替尼后，舒尼替尼和主要活性代谢物的终末半衰期分别为40-60小时和80-110小时。每日重复给药后，舒尼替尼蓄积3-4倍，而其主要代谢物蓄积7-10倍，在10-14天内舒尼替尼和主要活性代谢物达稳态浓度。第14天血浆舒尼替尼和主要活性代谢物的总浓度为62.9-101 ng/mL。每日重复给药或按治疗方案重复周期给药，未发现舒尼替尼和主要活性代谢物的药代动力学有明显的变化。受试的健康志愿者和实体瘤患者的药代动力学相似，包括胃肠道间质瘤（GIST）和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者。特殊群体群体药代动力学分析的人口学数据表明年龄、体重、肌酐清除率、人种、性别或ECOG体力状态评分对舒尼替尼或其活性代谢物的药代动力学没有临床相关性影响。未进行舒尼替尼在儿童患者中的药代动力学评价。肝功能不全Child-Pugh A级或Child-Pugh B级肝功能损害的患者接受舒尼替尼治疗无需调整初始剂量。舒尼替尼及其主要代谢产物主要由肝脏代谢。与肝功能正常的受试者相比，单剂舒尼替尼在轻度(Child-Pugh A级)或中度(Child-Pugh B级)肝功能损害的受试者中系统暴露量是相似的。未在重度(Child-Pugh C级)肝功能损害患者进行研究。在癌症患者中进行的临床研究排除了ALT或AST＞2.5xULN,或因肝转移ALT或AST＞5.0xULN的患者。肾功能不全与肾功能正常（CLcr＞80ml/分钟）的受试者相比，单剂舒尼替尼在重度肾功能损害（CLcr＜30ml/分钟）的受试者中系统暴露量是相似的。轻度、中度及重度肾功能损害的患者接受舒尼替尼治疗无需调整初始剂量。后续剂量调整应基于患者安全性及耐受性[见剂量调整]。血液透析的末期肾病患者（ESRD）无需调整初始剂量。舒尼替尼在血液透析的末期肾病患者中暴露量比肾功能正常的患者低47%。因此，后续剂量可能需根据患者的安全性和耐受性逐步比初始剂量增加一倍。种族PK研究 RTKC－0511－009在新加坡进行，受试者为14例亚裔（包括11例中国人）和13例西方人的健康男性志愿者。舒尼替尼单独或者联合酮康唑给药后，亚洲人平均的舒尼替尼和其主要代谢产物的暴露(Cmax、AUC0-last和AUC0-∞)高于西方人，但是酮康唑对两组PK参数的影响程度相似，提示亚洲人和西方人代谢相似。药物暴露较高与体重有关，对体重标准化后的CLPO数值进行比较的结果表明，在同一治疗期间，两个种族之间平均CLPO数值没有显著性差异（舒尼替尼单药治疗，P＝0.091；联合酮康唑治疗P＝0.353）。

二、苹果酸舒尼替尼胶囊功效

1、苹果酸舒尼替尼胶囊效果不错，那么苹果酸舒尼替尼胶囊功效有哪些呢？

2、苹果酸舒尼替尼是一个小分子靶向治疗药物，其能对多个受体酪氨酸激酶起到抑制作用。因为很多受体酪氨酸激酶与肿瘤的生长、肿瘤病理性血管的形成以及肿瘤的转移过程密切相关。苹果酸舒尼替尼可以通过对多种受体酪氨酸激酶的抑制，表现出抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、阻止肿瘤细胞转移的作用。

3、因此苹果酸舒尼替尼胶囊适合治疗不能耐受或者对甲磺酸伊马替尼治疗失败的胃肠间质瘤的治疗，晚期肾癌不能手术者，成人进展期的胰腺神经内分泌肿瘤，多处转移或者无手术机会者。

三、苹果酸舒尼替尼胶囊的药理毒理

药理作用苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶（80多种激酶）的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRα和 PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中，舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的磷酸化进程；在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和/或抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶（PDGFR、RET或KIT）表达失调的肿瘤细胞生长，体内试验结果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。毒理研究重复给药毒性：一项3个月的猴重复给药试验（2，6，12mg/kg/日剂量）研究了药物对雌性生殖系统的影响，12 mg/kg/日剂量（约为推荐人用日剂量[RDD]的AUC的5.1倍）观察到卵巢变化（卵泡发育下降）；在≥2 mg/kg/日剂量（约为推荐人用日剂量[RDD]的AUC的0.4倍）观察到子宫变化（子宫内膜萎缩）。在一项9个月的猴重复给药研究中，6mg/kg/日剂量时除阴道萎缩外，还对子宫和卵巢有影响（每日给药0.3， 1.5和6 mg/kg/日剂量，连续给药28天，停药14天，6 mg/kg/日剂量产生的平均AUC约为推荐人用日剂量[RDD] AUC的0.8倍）。3个月的研究中未明确无毒性效应水平；9个月的研究中无毒性效应剂量水平为1.5mg/kg/日。生殖毒性：虽然舒尼替尼不影响大鼠的生育能力，但可能损害人的生育能力。雌性大鼠每天给药≤5.0 mg/kg/日剂量未发现生殖毒性(0.5，1.5，5.0 mg/kg/日剂量，给药21天直至妊娠第7天，5mg/kg/日剂量产生的平均AUC约是推荐人用日剂量[RDD] AUC的5倍），然而在5.0 mg/kg剂量水平观察到明显的胚胎致死性毒性。雄性大鼠在与未用药的雌性大鼠交配前，接受了58天剂量为1、3或10 mg/kg/日的舒尼替尼，未发现生殖毒性。舒尼替尼剂量≤10 mg/kg/日时，对生育能力、交配、受孕指数和精子检查（形态、精子数和活动度）都没有影响（10mg/kg剂量产生的平均AUC约为推荐人用日剂量[RDD]50mg/日的AUC的25.8倍）。对生长板开放的弥猴给予≥3个月的舒尼替尼（3个月剂量，2，6，12 mg/kg/日剂量；8个周期剂量，0.3，1.5，6.0 mg/kg/日剂量），根据系统暴露(AUC)推算，剂量大于人用日推荐剂量的0.4倍，观察到长骨体生长板的发育不良。对发育的大鼠连续给予3个月(1.5， 5.0和15.0 mg/kg)或5个治疗周期(0.3， 1.5，和6.0 mg/kg/日)的舒尼替尼，在剂量≥ 5 mg/kg(根据AUC计算，约为RDD的10倍)水平，观察到骨骼异常包括股骨的骺软骨增厚，胫骨骨折增加。此外，在]5 mg/kg的大鼠实验中观察到龋齿发生率增加。长骨体生长部发育不良的发生率和严重程度与剂量相关，停止治疗可以逆转，但牙齿除外。猴连续治疗3个月的实验中未观察到无毒性效应剂量水平，但当间断治疗8个周期时无毒性效应剂量水平为1.5 mg/kg/日。大鼠实验骨骼的无毒性效应剂量水平为≤2 mg/kg/日。遗传毒性和致癌性：对舒尼替尼进行了系列的体外遗传毒性试验（细菌突变[艾姆斯氏试验]、人淋巴细胞染色体畸变）和一项大鼠体内骨髓微核试验，舒尼替尼未引起遗传损害。尽管未对舒尼替尼的致癌作用进行研究，但给予H2ras转基因鼠舒尼替尼 0，10，25，75或200mg/kg/日，连续28天时，十二指肠Brunner腺出现肿瘤或异常增生。

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