洛匹那韦利托那韦片 洛匹那韦利托那韦片有什么用

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一、洛匹那韦利托那韦片的药代动力学

人们已对洛匹那韦与利托那韦合并给药时在健康成年志愿者和HIV感染患者的药代动力学特性进行了研究；这两组人群间没有明显差异。洛匹那韦基本上全部由肝脏CYP3A代谢。利托那韦抑制肝脏CYP3A对洛匹那韦的代谢，从而提高洛匹那韦的血浆浓度。在不同试验中，HIV感染患者服用本品400/100 mg每日两次后，所得洛匹那韦的平均稳态血浆浓度比利托那韦高15-20倍。利托那韦血浆浓度比利托那韦按600mg每日两次给药所得浓度的7%还低。洛匹那韦的体外抗病毒EC50约比利托那韦低10倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韦产生的。吸收：多次给予本品（400/100mg每日两次，无饮食限制，持续用药2周），约在用药4小时后洛匹那韦血药浓度达峰，其峰值（Cmax）为12.3±5.4μg/mL。清晨给药前的平均稳态谷浓度为8.1±5.7μg/mL。超过12小时给药间隔的洛匹那韦AUC为113.2±60.5μg·h/mL。洛匹那韦利托那韦在人体的绝对生物利用度尚未确定。食物对口服吸收的影响：与禁食状态相比，单剂量的本品400/100mg与食物同服（高脂肪饮食，872千卡，56%热量来自脂肪），其AUCinf和Cmax的改变没有显著性临床意义。因此，本品可以与食物同服或不与食物同服。与克力芝软胶囊相比，在与食物同服的条件下，本品的药代动力学变异较少。分布：稳态时，洛匹那韦约有98-99%与血浆蛋白结合。洛匹那韦与α-1-酸性糖蛋白（AAG）和白蛋白均可结合；但它与AAG的亲和力更高。在稳态下，本品400/100 mg每日两次给药后，洛匹那韦的蛋白结合在观察到的浓度范围内保持恒定，健康志愿者和HIV阳性患者之间情况相似。代谢：用人肝微粒体进行的体外实验表明，洛匹那韦主要经氧化代谢。洛匹那韦被肝细胞色素P450系统广泛代谢，且几乎专门由CYP3A异构体代谢。利托那韦是一个强效的CYP3A抑制剂，可抑制洛匹那韦的代谢，因此能够提高洛匹那韦的血浆浓度。一项人体14C-洛匹那韦研究表明，单次给予本品400/100 mg后，血浆放射活性的89%来自母体化合物。在人体中至少已鉴别出13个洛匹那韦的氧化代谢物。4-氧和4-氢氧代谢物异构体是具有抗病毒活性的主要代谢产物，但其血浆放射活性的存在时间很短，仅仅几分钟。实验表明利托那韦能够诱导代谢酶，从而诱导其自身的代谢，也可能诱导洛匹那韦的代谢。在多次给药过程中，洛匹那韦在给药前的浓度随时间下降，约在10天至2周后达到稳定。消除：单剂量给予14C洛匹那韦利托那韦400/100mg后，在尿和粪便中检测到的14C-洛匹那韦分别占给药剂量的10.4±2.3%和82.6±2.5%。从尿和粪便中检测的原形洛匹那韦分别约占给药剂量的2.2%和19.8%。多次给药后，以原形从尿中排泄的洛匹那韦不到给药剂量的3%。超过12小时给药间隔的洛匹那韦半衰期（从波峰到波谷）平均为5-6小时，洛匹那韦的表观清除率为6-7l/h。每日一次用药：本品每日一次用药方法的药代动力学研究已在未接受过抗反转录病毒药物治疗的患者中进行。每名患者服用本品800/200mg同时服用恩曲他滨200mg和替诺福韦DF 300mg每日一次。多次给予本品（800/200mg每日一次，无饮食限制，持续用药2周），约在用药6小时后洛匹那韦血药浓度达峰，其峰值（Cmax）为14.8±3.5μg/mL。清晨给药前的平均稳态谷浓度为5.5±5.4μg/mL。超过24小时给药间隔的洛匹那韦AUC为206.5±89.7μg·h/mL。与每日两次用药方法相比，每日一次的用药方法会使Cmin/Ctrough值下降约50%。特殊人群儿童：2岁以下儿童的药代动力学数据有限。53名年龄在6个月至12岁的儿童患者参加了洛匹那韦利托那韦口服液300/75 mg/m2每日两次和230/57.5 mg/m2每日两次的药代动力学研究。在给予本品230/57.5 mg/m2每日两次（不给奈韦拉平）（n=12）或300/75 mg/m2每日两次（给奈韦拉平）（n=12）后，洛匹那韦的平均稳态AUC值、Cmax和Cmin分别为72.6±31.1μgh/mL、8.2±2.9μg/mL、3.4±2.1μg/mL和85.8±36.9μgh/mL、10.0±3.3μg/mL、3.6±5.5μg/mL。230/57.5 mg/m2每日两次（不给奈韦拉平）方案和300/75 mg/m2每日两次（给奈韦拉平）方案得到的洛匹那韦血浆浓度与在接受400/100 mg每日两次方案（不给奈韦拉平）的成年患者得到的血浆浓度相近。洛匹那韦利托那韦每日一次的用药方法未在儿童患者中进行评估。性别，种族和年龄：尚未在老年患者中对本品的药代动力学进行研究。成年患者未见与年龄或性别相关的药代动力学差异。药代动力学的种族差异尚未确定。肾功能不全：尚未在肾功能不全患者中进行洛匹那韦的药代动力学研究；但是，因为洛匹那韦经肾脏的清除率微乎其微，因此肾功能不全患者不会发生总体清除率的下降。肝功能不全：在一项多剂量洛匹那韦利托那韦（400/100mg每日两次）治疗的研究中，比较了轻至中度肝功能不全与肝功能正常的HIV感染者的稳态药代动力学参数。洛匹那韦总浓度会有约30%的小幅增加，但并无临床相关性。

二、洛匹那韦利托那韦片有什么用

这个作用对某些人群来讲就是活下去的希望，它是治疗HIV感染。

目前国内TAF一盒大约一千多，个别城市报销下来五百多一盒，如果负担大可以选择印度TAF，一盒大约140元，还有什么想知道的欢迎问我。

1.起居调养：生活规律，避免过度劳累，尽量避免重体力劳动、熬夜等。肝炎活动期间要多卧床休息。

2.调畅情志：禁忌忧思暴怒，宜平和乐观。

3.饮食宜忌：禁忌饮酒，宜饮清茶。以高蛋白、低脂肪、富含维生素饮食为主。如牛奶、酸奶、鸡蛋、豆制品、鱼肉、新鲜蔬菜水果、香菇、木耳等。

注意避免自己过度劳累，要注意多休息，做好饮食调理工作。

平时我们可以多吃一些木耳，木耳可将残留在人体消化系统和肝脏系统的灰尘杂质、毒素毒物集中吸附，再排出体外，从而起到排毒养肝的作用，另外木耳可以提高肝脏免疫功能，有效抵御病毒的侵蚀和攻击。

三、洛匹那韦利托那韦片的药物相互作用

本品中含有洛匹那韦和利托那韦，二者都是细胞色素P450异构体CYP3A的体外抑制剂。本品与主要通过CYP3A进行代谢的药物联合应用时可能会增加这些药物的血药浓度，并进而导致药物作用时间延长和增加不良反应的发生。在临床用药浓度范围内，本品不会抑制CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6或CYP1A2的活性。已经证明本品在体内能够诱导其自身代谢，并且可以增加一些药物的生物转化，这些药物通过细胞色素P450酶系（包括CYP2C9和CYP2C19）和与葡萄糖醛酸结合进行代谢。这有可能降低这类合用药物的血药浓度并进而影响到药物的疗效。禁止联合使用已知存在明显相互作用和会引起严重不良事件发生的药物。除非有特殊说明，否则所有药物相互作用研究均应用的是洛匹那韦利托那韦软胶囊，洛匹那韦软胶囊的暴露量较200/50 mg片剂约低20%。本品与选定的抗反转录病毒药物和非抗反转录病毒药物以及其它药物之间已知的和理论上的相互作用如下表所示（“↑”表示增加；“↓”表示降低；“↔”表示无变化；“QD”表示每日一次；“BID”表示每日两次；“TID”表示每日三次）。除非有特殊说明，否则以下研究所用洛匹那韦利托那韦的剂量为400/100 mg每日两次。

四、洛匹那韦利托那韦片的药理毒理

药理作用作用机理本品为洛匹那韦与利托那韦组成的复方制剂。洛匹那韦是一种HIV蛋白酶抑制剂，可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒；利托那韦是一种针对HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性拟肽类抑制剂，通过抑制HIV蛋白酶使该酶无法处理Gag-Pol多聚蛋白的前体，导致生成非成熟形态的HIV颗粒，从而无法启动新的感染周期。利托那韦可抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而产生更高的洛匹那韦浓度。抗病毒活性分别在急性感染的淋巴母细胞系和外周血淋巴细胞中检测了洛匹那韦对实验室HIV株和临床HIV分离病毒株的抗病毒活性。在不加人血清的情况下，洛匹那韦对五种不同HIV-1亚型B的实验室病毒株的50%有效浓度（EC50）在10~27nM(0.006~0.017μg/mL, 1μg/mL=1.6μM)之间，对几种临床分离毒株的50%有效浓度在4~11nM(0.003~0.007μg/mL)之间（n=6）。在含50%人血清时，洛匹那韦对这五种实验室毒株的EC50平均为65~289nM(0.04~0.18μg/mL)，相当于减弱了7-11倍。与洛匹那韦联合用药的体外抗病毒药物活性研究显示，洛匹那韦与奈非那韦联合应用会增加拮抗作用，与安泼那韦、阿扎那韦、茚地那韦、沙奎那韦和替拉那韦联合应用会增加协同作用。洛匹那韦对三种不同HIV-2病毒株的EC50值在12~180nM(0.008~113μg/mL)之间。耐药性已在体外筛选出了对洛匹那韦敏感性下降的HIV-1分离株。利托那韦的存在似乎不影响对洛匹那韦耐药病毒株的体外筛选。目前尚未确定未接受过抗反转录病毒治疗的患者对本品耐药性的选择作用。在一项III期研究中，包括653例未接受过抗反转录病毒治疗的患者，在第24、32、40和/或48周时血浆HIV载量大于400拷贝/mL的患者，对其血浆病毒分离株进行分析。37例经洛匹那韦/利托那韦治疗的可评价患者中，未发现对洛匹那韦/利托那韦产生耐药的证据(0%)。未接受过抗反转录病毒治疗的儿童患者中，洛匹那韦/利托那韦耐药性的选择作用与成年人中的情况似乎是一致的。在洛匹那韦/利托那韦治疗之前接受过其他蛋白酶抑制剂治疗的患者中，曾有发生对洛匹那韦/利托那韦的耐药。在一项有227名未接受过抗反转录病毒治疗和接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者参加的II期试验中，用洛匹那韦/利托那韦治疗12~100周后其体内病毒RNA可定量（>400拷贝/mL）的23名患者中，有4名患者的分离株对洛匹那韦的敏感性与相应基线病毒分离株相比显著下降。这些患者中有3名以前接受过蛋白酶抑制剂单药（茚地那韦、奈非那韦或沙奎那韦）治疗，1名接受过多个蛋白酶抑制剂（茚地那韦、利托那韦和沙奎那韦）治疗。在接受洛匹那韦/利托那韦治疗前，4名患者都有四处以上与蛋白酶抑制剂耐药性有关的突变。出现病毒学反弹后，这些患者的分离毒株的突变点均增多，其中一些与蛋白酶抑制剂耐药性有关。但是目前尚无充分的数据对洛匹那韦/利托那韦治疗患者中分离的病毒株中与洛匹那韦有关的突变模式进行鉴定。目前正在对这些突变模式进行研究。交叉耐药性-临床前研究在HIV蛋白酶抑制剂中观察到了不同程度的交叉耐药性。有关在洛匹那韦/利托那韦治疗过程中对洛匹那韦敏感性下降的病毒交叉耐药性的资料很有限。研究者对早先使用过单一蛋白酶抑制剂的患者的临床分离株进行了洛匹那韦体外活性测定。对奈非那韦（n=13）和沙奎那韦（n=4）敏感性下降4倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性下降倍数低于4倍。对茚地那韦（n=16）和利托那韦（n=3）敏感性下降4倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性分别下降了5.7和8.3倍。以前接受过两个或更多蛋白酶抑制剂治疗的患者的分离株对洛匹那韦的敏感性下降程度更大，如下所述。临床研究-已接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者应用洛匹那韦/利托那韦的抗病毒活性通过分析接受过洛匹那韦/利托那韦治疗的患者对洛匹那韦/利托那韦的病毒学应答，与基线病毒基因型（三项研究）和基线病毒表型（一项研究）相比较，评价了洛匹那韦体外敏感性降低的临床意义。洛匹那韦/利托那韦的病毒学反应受基线时蛋白酶中出现的以下三个或更多氨基酸替换的影响：L10F/I/R/V、K20M/N/R、L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/T和I84V。下表给出根据研究888和765（参见【适应症】和【用法用量】）以及研究957（见下表）中基线时上述蛋白酶抑制剂耐药性突变数目确定的48周的病毒学应答（HIV RNA<400拷贝/mL）。对于出现三个或更多上述氨基酸替换的成人患者不推荐一日一次的用法用量。

在研究957中对与洛匹那韦基线表型敏感性有关的洛匹那韦/利托那韦治疗的病毒学应答进行了测定。本研究包括56例未接受过NNRTI治疗的患者，这些患者以前至少用过2种蛋白酶抑制剂（茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦），但HIV RNA的载量仍大于1000拷贝/mL，这些患者随机接受与依非韦仑和核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）联合使用的洛匹那韦/利托那韦的两个剂量中的一个剂量。洛匹那韦对56株基线病毒分离株的EC50值为野生型病毒株EC50值的0.5~96倍。55%(31/56)的基线分离株对洛匹那韦的敏感性降低4倍以上。这31株病毒株对洛匹那韦的敏感性降幅的中位值为18倍。下表给出了根据基线洛匹那韦敏感性确定的治疗应答。

毒理研究遗传毒性洛匹那韦和利托那韦Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、人淋巴细胞染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性洛匹那韦和利托那韦以2：1比例联合给药时，10/5、30/15或100/50mg/kg/日的剂量下均未见对雄性和雌性大鼠生育力的影响。根据AUC测定值，100/50 mg/kg/日剂量下雄性和雌性大鼠洛匹那韦和利托那韦暴露量约分别为人在推荐治疗剂量（400/100 mg、每日2次）下暴露量的0.7倍和1.8倍。妊娠大鼠或家兔给予洛匹那韦/利托那韦，未见与给药相关的胎仔畸形。在母体中毒剂量（100/50 mg/kg/日）下，大鼠中可见胚胎和胎仔发育毒性（早期吸收、胎仔运动能力下降、胎仔体重下降、骨骼变异发生率增高和骨骼骨化延迟）。家兔在母体中毒剂量（80/40 mg/kg/日）下未见胚胎和胎仔发育毒性。根据AUC测定值，家兔在80/40 mg/kg/日剂量下的洛匹那韦和利托那韦暴露量约为人类在推荐治疗剂量（400/100 mg、每日2次）下暴露量的0.6倍和1.0倍。在一项大鼠围产期毒性试验中，洛匹那韦/利托那韦在40/20 mg/kg/日及更大剂量下具有发育毒性（分娩过程中及产后21天内新生仔鼠的存活率降低）。致癌性小鼠和大鼠连续104周经口给予洛匹那韦/利托那韦，结果显示，当给药剂量近似于人推荐剂量（400/100mg、每日2次）下暴露量（基于AUC0-24hr测量）的1.6-2.2倍（小鼠）、0.5倍（大鼠）时，雄性和雌性小鼠以及雄性大鼠良性肝细胞腺瘤发生率以及肝细胞腺瘤和癌的联合发生率上升。利托那韦的致癌作用已经在小鼠和大鼠中进行了研究。在雄性小鼠中，腺瘤发生率、腺瘤和肝癌联合的发生率呈现剂量依赖性的增高。基于AUC测量结果，试验中雄性小鼠在高剂量下的暴露量近似于人类在推荐治疗剂量（本品400/100mg、每日2次）下暴露量的4倍。在此剂量下，在雌性小鼠中未见肿瘤发生率升高。雌性小鼠在高给药剂量下的暴露量相当于人类暴露量的9倍。大鼠中未见肿瘤发生率升高，大鼠在高剂量下的暴露量近似于人类在推荐剂量（400/100mg、每日2次）下暴露量的0.7倍。根据动物试验获得的暴露量数据，所观察到效应的意义尚不清楚。

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