科技创新如何助力出生缺陷防治

本期嘉宾

阴赪宏

首都医科大学附属北京妇产医院党委副书记、院长。2023年当选为北京学者，主要从事出生人口队列、生殖健康大数据和妊娠相关疾病发生机制及临床应用研究。建立世界最大规模的出生人口队列——“中国出生人口队列（CBCS）”及生物样本库，为我国生殖健康的研究提供科技支撑。应用新一代无创产前筛查技术NIPT2.0进行染色体和单基因病大规模人群筛查，提升了疾病防控效果。以第一作者或通讯作者身份在高水平期刊发表科学引文索引（SCI）论文240余篇，获北京市科学技术进步奖等10余项。

■健康报：我国出生缺陷防治现状如何？在哪些病种上容易“破防”？

阴赪宏：在我国，出生缺陷发生率约为5.6%，已知病种超过8000种。幸而很多出生缺陷可防可治。比如，营养物质叶酸缺乏导致的神经管畸形曾一度占据出生缺陷发生率榜首，如今，在我国推广孕妇增补叶酸的政策下，与叶酸直接相关的神经管畸形发生率下降超过90%。再如先天性心脏病，随着筛查意识的增强和筛查水平的提升，尤其是在心脏超声普及后，更多患儿获得及时治疗。

“十三五”期间，我国严重出生缺陷发生率从2010年的17.47/1万下降至2020年的10.40/1万。即使如此，仍有部分病种不完全处于掌控范围之内。在严重出生缺陷中，超过30%的疾病是遗传因素所致。其中，超过20%的单基因遗传病是防控盲区，筛查手段相对有限。鉴于此，我们团队在前期研究基础上开发了新一代无创产前筛查技术NIPT2.0，将严重的显性单基因遗传病纳入筛查范围。从初步临床应用数据来看，该技术的筛查灵敏度和特异性均达到很高水平。相信在不久的将来，我国严重出生缺陷发生率将进一步降低。

■健康报：产前诊断是防止和减少出生缺陷的一道重要防线。近年来筛查和诊断技术有哪些革新？

阴赪宏：产前诊断是出生缺陷三级防控体系中的二级防控，也是最关键的一环。近年来，出生缺陷产前诊断从传统的细胞遗传学诊断发展至基因诊断；覆盖病种从单一的21-三体综合征（唐氏综合征）等染色体病扩展至染色体微缺失微重复综合征以及更为广泛的单基因遗传病，出生缺陷产前诊断率显著提高。

以唐氏综合征为例，无创产前基因筛查的阳性预测值是70%～80%，而传统的唐氏儿筛查也就是血清学筛查的阳性预测值仅为3%左右。此外，无创产前基因筛查仅对表皮血管进行穿刺，有效规避羊膜腔感染、流产等风险，安全性更高。近年来，安徽省阜阳市、湖南省长沙市、河北省等地相继推行无创产前基因筛查民生项目，取得较好的防控效果和卫生经济学效益。

如今，包括北京妇产医院在内的多家医院，整合细胞遗传学、分子遗传学、生化免疫以及超声影像学技术，建立了一站式产前诊断中心。这一方面使出生缺陷防控更为高效、精准，另一方面使孕妇就诊更为便捷。

■健康报：北京妇产医院于2017年牵头建立“中国出生人口队列”及生物样本库。该项目取得了哪些研究成果？对预防出生缺陷有哪些指导意义？

阴赪宏：“十三五”期间，在国家重点研发计划重点专项的支持下，北京妇产医院牵头在国际上首次开展孕前-孕早期致畸风险监控方案和实施路径的大型队列研究，从我国22个省市的40余家医疗机构收集孕妇孕前及全孕期的遗传、环境及生活方式等暴露因素信息，建立了50万人规模的孕前-孕早期出生人口队列及生物样本库。目前，该项目取得阶段性研究成果。

过去几年，项目组在我国北方地区开展胎儿神经管畸形病例对照研究。结果显示，孕妇孕期金属钡暴露可能增加胎儿神经管畸形发生风险。此外，为研究先天性心脏病相关环境因素，项目组开展全国多中心病例对照研究。研究发现，随着孕妇孕期血浆中环境污染物（含有重金属、多环芳烃和多氯联苯等）总体浓度增加，儿童先天性心脏病发生风险逐渐升高；而随着血浆中微量营养素总体水平增加，儿童先天性心脏病发生风险逐渐降低。这提示，孕妇孕期暴露在污染环境中是儿童先天性心脏病危险因素，而微量营养素是保护因素。

孕前-孕早期出生人口队列的建立，全国出生缺陷孕前-围孕期研究网络的组建，为我国出生缺陷研究提供前瞻性大数据研究平台，为进一步降低出生缺陷发生风险提供了理论基础。

■健康报：当前，我国女性生育年龄逐渐推迟，35岁及以上高龄生育情况较为常见。未来，是否有望借助某些技术手段，降低高龄生育存在的风险？

阴赪宏：高龄妊娠是出生缺陷发生率增加的重要因素。随着产前筛查和诊断技术的发展，高龄生育的风险有望进一步降低。

首先，借助产前基因筛查和诊断技术，可预知即将面临的遗传病风险，从而采取相应的预防措施。其次，对于存在生育困难或遗传病风险较高的夫妇，可采用辅助生殖技术受孕，还可通过胚胎植入前遗传学诊断降低高龄孕妇生育遗传病患儿的风险。最后，根据高龄孕妇的特点，加强孕期监测和管理，包括运用妊娠期高血压、妊娠期糖尿病等并发症的筛查和诊断技术，也能降低并发症和不良妊娠结局的发生风险。

值得注意的是，技术手段虽然可降低高龄生育的风险，但并不能完全消除这些风险。高龄生育仍面临一些自然规律的限制和挑战，如卵巢功能下降、卵子质量降低等。因此，如果女性选择高龄生育，应当充分了解自己的身体状况和生育能力，并在专业指导下作出明智的决策。

■健康报：卵巢组织冻存技术在女性生育力保护与保存方面发挥着重要作用。目前，这项技术有哪些新进展？与我们熟知的“冻卵”（即卵子冷冻）有什么不同？

阴赪宏：卵巢组织冻存技术是指通过冷冻部分卵巢，将卵巢组织储存起来，多年后再植入体内。北京妇产医院于2012年创建国内首个卵巢组织冻存库，目前已完成500余例儿童及年轻女性的卵巢组织冻存，已开展26例冻存卵巢组织移植。数据显示，最早移植的10例成功率达100%。

卵巢组织冻存和“冻卵”在女性生育力保护与保存方面均发挥着重要作用，但二者之间存在不同。第一，保存对象不同。卵巢组织冻存保存的是整个卵巢组织，包括卵子和其他与生育相关的细胞。这不仅保存了生育功能，也保存了内分泌功能。而“冻卵”仅保存单一的成熟卵子。第二，技术难度不同。由于卵巢组织包含多种细胞类型，其冻存技术相对复杂，需要更精细地处理。第三，适应证不同。卵巢组织冻存通常适用于需要接受可能影响卵巢功能治疗的患者，如患癌女性，或患有可能影响生育能力疾病的女性，如患遗传病的女童。而“冻卵”更适用于暂时无法自然受孕，希望保留未来生育能力的女性。

■健康报：您想对年轻医学科研工作者说些什么？

阴赪宏：科研过程必定充满波折。记得刚到北京妇产医院开展科研工作时，我在院内开玩笑说：“北京有多大，北京妇产医院就有多大。”每启动一个课题，我们总要四处求教，四处争取支持。在科研起步阶段，年轻同行们务必注重合作，以弥补自身基础薄弱等不足，将洼地变成平原甚至高峰。

文：健康报记者 赵星月

编辑：秦明睿

校对：李诗尧

审核：管仲瑶徐秉楠

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